我院消化內科郭云蔚教授團隊發(fā)現(xiàn)酒精性肝細胞脂肪變性的重要機制

近日，我院消化內科郭云蔚教授團隊在Metabolism: clinical and experimental（中科院一區(qū)，IF：10.8）上在線發(fā)表題為“Arrestin domain containing 3 promotes alcohol-induced liver steatosis by reducing stearoyl-CoA desaturase-1 ubiquitinated degradation”的研究論著，揭示了抑制蛋白結構域3（Arrestin domain containing 3，ARRDC3）在酒精性肝病中的重要作用，并表明其可能成為新的潛在治療靶點。

原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40049370/

酒精性肝病已經成為全球范圍內嚴重威脅人類健康的重要公共衛(wèi)生問題，目前尚無獲批有效的治療方法。酒精性肝病的發(fā)生發(fā)展與肝臟脂質積累密切相關。

該研究首先通過NIAAA和Lieber-De Carli慢性酒精喂養(yǎng)小鼠模型的肝組織轉錄組學篩選出ARRDC3是酒精性肝病中上調最明顯的基因之一，然后分別在小鼠模型、臨床樣本及細胞實驗中證實酒精促進肝細胞ARRDC3表達。

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通過構建肝細胞特異性Arrdc3基因敲低小鼠發(fā)現(xiàn)ARRDC3的下調顯著緩解了酒精誘導的肝臟損傷和炎癥浸潤，特別是減輕了肝細胞的脂肪變性，并抑制了關鍵脂質代謝相關蛋白的表達。

為了深入研究ARRDC3在酒精性肝細胞脂肪變性中的具體分子機制，通過蛋白質互作譜分析發(fā)現(xiàn)ARRDC3與脂肪酸合成關鍵分子硬脂酰輔酶A去飽和酶1（stearoyl-CoA desaturase 1，SCD1）具有較強親和力。進一步實驗表明，ARRDC3與SCD1結合并抑制其K48泛素化修飾，從而阻止SCD1經蛋白酶體途徑降解，導致SCD1穩(wěn)定性增加，進而促進肝細胞內脂質沉積。

該研究在人肝組織樣本中進一步驗證ARRDC3與SCD1存在相互作用，且二者具有相關性。這一研究成果揭示了ARRDC3通過調控SCD1穩(wěn)定性促進酒精性肝細胞脂肪變性的進展，為該疾病的治療提供了新的思路。

圖2

唐英博士為論著的第一作者，郭云蔚教授為通訊作者，中山大學附屬第三醫(yī)院為論著的第一作者單位及通訊作者單位。該研究獲得國家自然科學基金面上項目（82370599）的支持。