基礎(chǔ)研究與臨床研究的有機(jī)融合——超聲科任杰教授團(tuán)隊與納米醫(yī)學(xué)中心帥心濤教授團(tuán)隊聯(lián)合研發(fā)淋巴靶向納米藥物用于激活完整的癌癥-免疫循環(huán)

近日，中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院超聲科任杰教授團(tuán)隊與納米醫(yī)學(xué)中心帥心濤教授團(tuán)隊聯(lián)合，在抗腫瘤免疫治療中取得新的進(jìn)展。研究成果以“Dual-Responsive Nanomedicine Activates Programmed Antitumor Immunity through Targeting Lymphatic System”為題，發(fā)表于國際頂級期刊ACS Nano（最新影響因子17.1）。該研究的第一作者為超聲科博士后肖洪，通訊作者為中山三院的任杰教授和帥心濤教授。這一研究是納米中心基礎(chǔ)研究團(tuán)隊與臨床學(xué)科超聲團(tuán)隊在交叉學(xué)科領(lǐng)域的又一合作研究，為抗腫瘤免疫治療提供了新的思路和方法。

本研究基于癌癥-免疫循環(huán)的理論框架，研發(fā)了一種雙響應(yīng)性納米藥物。這種藥物具有獨特的響應(yīng)性藥物釋放機(jī)制，能夠程序性地激活抗腫瘤免疫應(yīng)答。通過這一機(jī)制，成功地建立了一個完整的癌癥-免疫循環(huán)正反饋回路，該回路涵蓋了淋巴結(jié)內(nèi)的免疫激活、T細(xì)胞介導(dǎo)的靶向藥物輸送、免疫檢查點阻斷（ICB）治療，以及腫瘤細(xì)胞焦亡誘導(dǎo)的免疫原性細(xì)胞死亡（ICD）。在乳腺腫瘤模型上的實驗結(jié)果顯示，該納米藥物展現(xiàn)出了顯著的抗腫瘤療效。

圖1、雙響應(yīng)納米藥物靶向淋巴系統(tǒng)程序性激活抗腫瘤免疫示意圖。①在淋巴結(jié)內(nèi)的免疫激活，②T細(xì)胞介導(dǎo)的藥物遞送，③酶響應(yīng)性aPD-1釋放及免疫檢查點阻斷（ICB），④腫瘤細(xì)胞焦亡，⑤免疫原性細(xì)胞死亡（ICD）增強(qiáng)樹突細(xì)胞的成熟，從而形成癌癥-免疫循環(huán)正反饋回路。

雖然免疫治療在某些類型的癌癥中取得了顯著的臨床成果，但在大多數(shù)實體瘤中，其帶來的生存獲益仍然有限，患者的反應(yīng)率也普遍較低，僅在10-30%之間。有效的抗腫瘤免疫治療的關(guān)鍵在于啟動一個完整的癌癥-免疫循環(huán)，該循環(huán)包括癌癥抗原的釋放與呈遞、T細(xì)胞的啟動與激活、T細(xì)胞向腫瘤組織的遷移與浸潤，以及T細(xì)胞對癌細(xì)胞的最終識別與清除。然而，令人遺憾的是，免疫抑制性的腫瘤微環(huán)境（TME）經(jīng)常打斷這一循環(huán)的順利進(jìn)行，從而影響免疫治療的效果。無論是免疫檢查點阻斷（ICB）治療、過繼細(xì)胞轉(zhuǎn)移治療、細(xì)胞因子免疫治療，還是多藥物聯(lián)合治療，在腫瘤微環(huán)境的影響下都可能無法充分發(fā)揮其效用。因此，我們當(dāng)前急需探索新的策略，以激活完整的癌癥-免疫循環(huán)，進(jìn)而提升抗腫瘤免疫效應(yīng)。

在癌癥-免疫循環(huán)中，癌癥抗原向T細(xì)胞的呈遞和T細(xì)胞的激活這兩個核心環(huán)節(jié)主要發(fā)生在淋巴結(jié)（LNs）內(nèi)。免疫細(xì)胞在人體內(nèi)的分布并不均勻，它們大量聚集在淋巴結(jié)中。作為免疫系統(tǒng)的重要基石，淋巴結(jié)為通過淋巴系統(tǒng)給藥提供了一條直接的免疫激活路徑。目前，疫苗就是通過靶向淋巴系統(tǒng)成功應(yīng)用的藥物之一。鑒于淋巴結(jié)內(nèi)的免疫激活在抗腫瘤免疫治療中的至關(guān)重要性，我們有望通過采用靶向淋巴結(jié)的藥物遞送策略，來提升抗原呈遞細(xì)胞（APCs）的抗原呈遞效能，從而進(jìn)一步促進(jìn)T細(xì)胞的激活，最終增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)的效果。

實體瘤內(nèi)的高度免疫抑制性微環(huán)境（TME）對淋巴結(jié)（LNs）內(nèi)的抗腫瘤免疫激活構(gòu)成了嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。在此環(huán)境中，抗原呈遞細(xì)胞常展現(xiàn)不成熟及免疫抑制狀態(tài)，導(dǎo)致效應(yīng)T細(xì)胞激活不足且募集受阻。諸多研究報道，誘導(dǎo)腫瘤免疫原性細(xì)胞死亡（ICD）是重塑免疫抑制性TME并增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)的有效策略。而焦亡作為一種炎癥型程序性細(xì)胞死亡方式，可以誘導(dǎo)強(qiáng)烈ICD，有可能最大化ICB響應(yīng)率。然而，焦亡效應(yīng)蛋白GSDM在大多數(shù)癌癥類型中表達(dá)下調(diào)，從而限制了焦亡的觸發(fā)及對抗腫瘤免疫的增效。比如在乳腺癌中，啟動子DNA甲基化導(dǎo)致的GSDME表觀遺傳失活，從而導(dǎo)致患者更差的生存率和轉(zhuǎn)移風(fēng)險性大幅增加。通過抑制DNA甲基化上調(diào)GSDM表達(dá)，可能增強(qiáng)焦亡以獲得有效的抗腫瘤免疫。在這種情況下，如何實現(xiàn)不同的治療藥物特異性的靶向遞送，協(xié)同作用淋巴細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞，是一個巨大的挑戰(zhàn)。

為此，我們提出了一種策略來增強(qiáng)癌癥-免疫循環(huán)（圖1），該策略包含淋巴結(jié)中的免疫激活、T細(xì)胞介導(dǎo)的藥物遞送、以焦亡為特征的ICD和ICB治療等程序。我們構(gòu)建了一種pH和酶雙重響應(yīng)的納米藥物，能在淋巴結(jié)和腫瘤組織中順序釋放藥物，以實現(xiàn)程序化的抗腫瘤免疫激活。這種納米藥物首先能在淋巴結(jié)酸性環(huán)境中（pH 6.3~6.7）釋放STING激動劑diABZI-C2-NH₂來激活DCs和T細(xì)胞。隨后，攜帶PD-1抗體（aPD-1）的納米藥物與活化的T細(xì)胞（PD-1⁺ T細(xì)胞）結(jié)合，利用這些細(xì)胞的腫瘤歸巢能力實現(xiàn)高效的腫瘤靶向藥物遞送。在腫瘤組織中，基質(zhì)金屬蛋白酶-2（MMP-2）切割酶敏感肽（pep）以釋放納米藥物，同時將aPD-1留在T細(xì)胞上進(jìn)行ICB治療。此外，納米藥物還可遞送DNA甲基化抑制劑GSK-3484862（GSK）到腫瘤細(xì)胞中，以抑制其增殖并上調(diào)GSDME，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞焦亡產(chǎn)生ICD。通過精心設(shè)計的淋巴靶向策略和響應(yīng)性機(jī)制，成功激活了完整的癌癥-免疫循環(huán)，從而帶來了顯著的抗腫瘤治療效果。

圖2、（A）納米藥物的腫瘤聚集效應(yīng)。ILN：腹股溝淋巴結(jié)。（B）LNs中pH響應(yīng)性藥物釋放和（C）腫瘤組織中MMP-2酶響應(yīng)性aPD-1釋放。（D）接受不同納米藥物治療的小鼠平均腫瘤生長曲線。（E）不同納米藥物治療小鼠腫瘤復(fù)發(fā)的統(tǒng)計分析和（F）繼發(fā)性腫瘤生長曲線。流式細(xì)胞檢測顯示了小鼠腫瘤組織中（G）成熟DC細(xì)胞、（H）CD8⁺ T細(xì)胞和（I）血液中央記憶T細(xì)胞（TCM）的占比。

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中山三院超聲科獲建國家臨床重點?？祈椖?，任杰教授作為超聲學(xué)科帶頭人，帶領(lǐng)團(tuán)隊長期致力于淺表腫瘤和肝臟疾病的精準(zhǔn)診療。中山三院納米醫(yī)學(xué)中心，作為醫(yī)院傾力打造的基礎(chǔ)研究高地，在帥心濤教授的引領(lǐng)下，與多個臨床團(tuán)隊實現(xiàn)深度的交流與融合。本研究緊扣腫瘤免疫治療的前沿話題，充分發(fā)揮了納米藥物在多藥聯(lián)合傳遞及響應(yīng)性釋放方面的獨特優(yōu)勢，成功地激活了完整的癌癥-免疫循環(huán)，從而取得了顯著的抗腫瘤成果。特別針對乳腺癌免疫治療反應(yīng)率較低的實際臨床問題，通過創(chuàng)新的納米藥物設(shè)計，緊密圍繞臨床需求進(jìn)行研究。這一研究不僅強(qiáng)化了基礎(chǔ)研究與臨床應(yīng)用之間的緊密聯(lián)系，更為醫(yī)院的跨學(xué)科研究注入了新的活力，推動了其向更高層次的發(fā)展。

文章鏈接：https://doi.org/10.1021/acsnano.3c11464