陸正齊團隊發(fā)現FOXP3+巨噬細胞可抑制急性缺血性腦卒中誘導的神經炎癥

近日，我院腦病中心神經內科陸正齊團隊在國際知名期刊Autophagy（IF13.391）發(fā)表了題為“FOXP3+ macrophage represses acute ischemic stroke-induced neural inflammation”的最新原創(chuàng)性研究。研究發(fā)現，FOXP3⁺巨噬細胞可以抑制急性缺血性腦卒中誘導的神經炎癥。

急性缺血性腦卒中(Acute ischemic stroke, AIS)是一種具備高致殘與高致死率的嚴重疾病，并且在世界范圍內廣泛分布。該疾病的病理過程可概括為，腦血流的突然中斷并導致神經元死亡，其引起的炎癥會進一步加劇缺血半暗帶病變范圍的擴大，加重患者的病情。因此，有一種臨床觀點認為，通過適時有效地抑制腦卒中后神經炎癥，為組織修復和再生提供有利的環(huán)境，具備有實踐意義的臨床價值。

在微觀層面，巨噬細胞在AIS相關病理生理過程中發(fā)揮著關鍵作用，其作為快速反應的免疫細胞大量浸潤腦卒中病灶。同時，在AIS中，該細胞可通過胞葬作用(effercytosis)來清除損傷的細胞或碎片，終止細胞死亡引起的神經炎癥，從而促進內穩(wěn)態(tài)的恢復。然而，通過改變巨噬細胞的功能屬性來抑制腦卒中后神經炎癥的分子生物學機制尚不明確。值得注意的是，FOXP3是調節(jié)性T細胞(regulatory T cell, Treg)的主要免疫抑制轉錄因子。近來，有越來越多的證據表明，FOXP3并不受限于在T細胞中的表達，其在巨噬細胞中亦有表達。參考FOXP3的傳統(tǒng)功能與作用，該分子可能是調節(jié)巨噬細胞屬性的關鍵角色。由此，有必要展開FOXP3在巨噬細胞中的功能研究。

圖1：文章信息

研究通過構建髓系特異性FOXP3敲除小鼠(Lyz2 ^Cre-ERT2foxp3 ^fl/Y)及短暫性大腦中動脈閉塞(tMCAO)模型研究了FOXP3在AIS中巨噬細胞的作用。該研究報道了在中風腦梗死周圍區(qū)域存在FOXP3⁺巨噬細胞。團隊通過scRNAseq和對FOXP3-ChIP的分析，發(fā)現FOXP3具有正向調控巨噬細胞吞噬和吞噬物分解代謝的功能。與巨噬細胞M1或M2亞群不同的是，FOXP3⁺巨噬細胞表現出增強的胞葬作用和抗炎效率。

為研究在AIS中FOXP3因子調控巨噬細胞功能的機制，團隊通過免疫共沉淀(IP)分離出原代培養(yǎng)的骨髓來源的巨噬細胞中的FOXP3結合蛋白，進行了液相色譜-質譜(LC-MS)分析和GO-BP分析。結果發(fā)現，在靜息巨噬細胞中，FOXP3可穩(wěn)定而少量地表達，但會通過LC3相關吞噬作用(LAP)的自噬機制不斷降解。一旦巨噬細胞遇到卒中相關刺激，就會啟動LAP，競爭性地占據自噬機制，導致FOXP3從自噬降解中釋放出來，并轉運到細胞核中，上調吞噬和吞噬物分解代謝相關基因的轉錄。這表明FOXP3信號是由一個復雜分子網絡巧妙并精細地進行控制，并且該網絡可以快速微調巨噬細胞在AIS中的活動。

圖2：FOXP3在巨噬細胞中作用機制示意圖

本研究原創(chuàng)性地闡析了FOXP3在AIS梗死區(qū)周圍的巨噬細胞中表達，并可正向調節(jié)巨噬細胞的吞噬和抗炎功能。研究進一步發(fā)現在AIS中，FOXP3在巨噬細胞中的快速激活與LC3相關吞噬作用相關。由此提出，FOXP3是一個具備潛在研究價值的分子靶標，其在缺血腦組織中具有增強巨噬細胞胞葬作用，并可促進炎癥消退從而減輕腦損傷并促進卒中恢復，為AIS的治療提供了新的理論基礎和干預策略。

該論文通訊作者為中山大學附屬第三醫(yī)院腦病中心陸正齊教授、臨床免疫學中心魯巖教授及中山大學腫瘤防治中心劉強教授。第一作者為中山大學附屬第三醫(yī)院腦病中心蔡蔚副研究員、神經內科博士研究生胡夢顏。

論文鏈接：https://doi.org/10.1080/15548627.2022.2116833

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