李雋、謝嬋教授團(tuán)隊(duì)揭示RNF219α-CateninLGALS3信號軸促進(jìn)肝癌細(xì)胞骨轉(zhuǎn)移機(jī)制

2月17日，中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院、中山醫(yī)學(xué)院李雋教授與我院感染科謝嬋教授團(tuán)隊(duì)在《Advanced Science》（2020 IF：15.8）上發(fā)表題為“RNF219/α-Catenin/LGALS3 Axis Promotes Hepatocellular?Carcinoma Bone Metastasis and Associated Skeletal?Complications”的論文，中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院是第一作者和通訊作者單位。中山醫(yī)學(xué)院張淑霞博士、許英汝博士，我院感染科謝嬋教授為論文的第一作者，中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院、中山醫(yī)學(xué)院李雋教授為通訊作者。該項(xiàng)研究成果是臨床與基礎(chǔ)研究交叉融合結(jié)出的又一碩果。

該論文發(fā)現(xiàn)肝癌細(xì)胞分泌的凝集素-3(LGALS3)通過激活破骨細(xì)胞營造骨轉(zhuǎn)移微環(huán)境，從而促進(jìn)肝癌骨轉(zhuǎn)移。機(jī)制研究顯示泛素連接酶RNF219可泛素化降解α-Catenin，進(jìn)而激活YAP1/?β-catenin信號通路，協(xié)同上調(diào)LGALS3表達(dá)。而維替泊芬(Verteporfin)可通過降低LGALS3表達(dá)，有效抑制肝癌骨轉(zhuǎn)移。

發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的肝癌患者一般預(yù)后較差，臨床上一方面采用雙膦酸鹽和地諾單抗等藥物進(jìn)行治療，同時采用局部治療策略減輕骨轉(zhuǎn)移造成的疼痛。但雙膦酸鹽和地諾單抗等藥物僅能防治骨質(zhì)疏松和減少骨轉(zhuǎn)移相關(guān)并發(fā)癥，并不能達(dá)到治愈的效果。同時這些藥物還會導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用，諸如誘發(fā)患者頜骨壞死、腎毒性、低鈣血癥以及流感樣癥狀（骨痛、發(fā)熱、疲乏、寒戰(zhàn)及關(guān)節(jié)或肌肉痛）。因此，揭示肝癌骨轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制，尋找治療靶點(diǎn)是目前亟需解決的問題。

中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院、中山醫(yī)學(xué)院李雋教授及謝嬋教授團(tuán)隊(duì)針對這一臨床問題，采用小鼠骨轉(zhuǎn)移模型并結(jié)合臨床肝癌骨轉(zhuǎn)移組織，發(fā)現(xiàn)肝癌細(xì)胞分泌的LGALS3能激活破骨細(xì)胞從而營造了骨轉(zhuǎn)移前微環(huán)境的形成，進(jìn)而誘導(dǎo)肝癌溶骨性骨轉(zhuǎn)移。進(jìn)一步分子機(jī)制研究顯示，可發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的肝癌細(xì)胞中泛素化酶RNF219高表達(dá)。RNF219可通過多泛素化機(jī)制介導(dǎo)ɑ-catenin降解，激活YAP1/β-catenin信號通路。進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)的YAP1及β-catenin在LGALS3啟動子上形成復(fù)合物，通過多重表觀遺傳修飾(5hmC, H4R3me2a及H3K4me3)從而轉(zhuǎn)錄上調(diào)LGALS3的表達(dá)。采用維替泊芬能阻斷LGALS3啟動子上YAP1/β-catenin復(fù)合物形成，從而降低了LGALS3表達(dá)，并有效地抑制了肝癌骨轉(zhuǎn)移。這些結(jié)果不僅闡明了肝癌骨轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制并提供了潛在的臨床治療策略。

前期已報到凝集素-3(LGALS3)在多種惡性腫瘤中表達(dá)上調(diào)，并通過不同的細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外機(jī)制在癌癥進(jìn)展中發(fā)揮廣泛作用。在這項(xiàng)研究中，該研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞癌分泌的LGALS3能夠?qū)е鹿乔恢衅乒羌?xì)胞/成骨細(xì)胞失衡而破壞骨穩(wěn)態(tài)，這為肝細(xì)胞癌骨轉(zhuǎn)移營造了“轉(zhuǎn)移前微環(huán)境”。肝癌細(xì)胞分泌的LGALS3定位在破骨細(xì)胞祖細(xì)胞的細(xì)胞膜上，通過與胞膜蛋白CD98和整聯(lián)蛋白αvβ3形成復(fù)合物誘導(dǎo)破骨細(xì)胞融合和激活。這些結(jié)果證明了LGALS3在肝癌骨轉(zhuǎn)移中具有重要的作用并提示LGALS3可作為肝癌骨轉(zhuǎn)移性的預(yù)測指標(biāo)。

綜上所述，這項(xiàng)研究提供了從多個方面的證據(jù)以證明肝癌細(xì)胞分泌的LGALS3具有促進(jìn)肝癌骨轉(zhuǎn)移的生物學(xué)功能。并證明采用維替泊芬處理可通過降低LGALS3的表達(dá)而有效地抑制了肝癌骨轉(zhuǎn)移的效果。這些發(fā)現(xiàn)不僅增添了骨轉(zhuǎn)移前微環(huán)境形成機(jī)制，而且為預(yù)防、診斷和治療肝癌骨轉(zhuǎn)移提供新的理論依據(jù)及潛在治療策略。

自2019年12月以來，我院啟動“G2·中大”學(xué)術(shù)沙龍，為我院臨床科研人員與中山醫(yī)學(xué)院的基礎(chǔ)研究團(tuán)隊(duì)搭建合作橋梁，本文就是雙方強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合的成果。我院將繼續(xù)推進(jìn)“G2·中大”學(xué)術(shù)沙龍，促成臨床科研與基礎(chǔ)研究的互利雙贏，爭取共同產(chǎn)出更多造福患者的高水平研究成果。

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模型: 泛素連接酶RNF219介導(dǎo)a-catenin降解，促使YAP1/b-catenin依賴的 LGALS3啟動子的表觀遺傳修飾，導(dǎo)致LGALS3上調(diào)和轉(zhuǎn)移性骨疾病，維替波芬治療可能是有前景的抑制肝癌骨轉(zhuǎn)移的方法。

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原文鏈接:

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202001961